VAI TRÒ CỦA ĐO NO TRONG ĐIỀU CHỈNH LIỀU CORTICOSTEROID HÍT
Lý tưởng nhất là liều corticosteroid được cân chỉnh tùy theo tình trạng có hoặc không có viêm, tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng (số cơn khởi phát trong ngày và về đêm) và cả các phép đo chức năng hô hấp (FEV1, PEF, test kích thích phế quản) cũng không đủ nhạy để giúp các BS lâm sàng điều chỉnh liều corticosteroid tùy theo diễn tiến bệnh.
Ưu điểm của việc đo nồng độ NO trong khí thở ra trong việc chỉnh liều ICS đã được đề cập đến trong vài nghiên cứu mù đôi, có nhóm chứng trên cả trẻ em lẫn người lớn. Smith và cộng sự [50] đã chứng minh sự thay đổi điều trị dựa vào FeNO giúp giảm được liều corticosteroid mà không làm xấu hơn mức độ kiểm soát hen. Trong nghiên cứu mù đơn này của Smith, 97 BN hen từ 12 đến 73 tuổi, trong giai đoạn đơn trị liệu với corticosteroid, đã được phân nhóm ngẫu nhiên thành 2 nhóm: một nhóm được chỉnh liều ICS dựa vào chiến lược thông thường là mức độ kiểm soát hen, và nhóm còn lại thì chỉ dựa vào FeNO [50]. Nhóm tác giả đã ghi nhận thấy chiến lược giảm liều dựa vào FeNO cho phép giảm một cách có ý nghĩa fluticason 270µg/ngày, và không có sự khác biệt về mức độ kiểm soát hen và tần suất cơn kịch phát giữa 2 nhóm can thiệp [50]. Một nghiên cứu mù đơn trên 118 BN hen từ 20 đến 81 tuổi cũng phân nhóm ngẫu nhiên tương tự với 2 chiến lược can thiệp tương tự [51]. Cũng vậy, không có sự khác biệt về mức độ kiểm soát hen và tần số cơn kịch phát giữa 2 nhóm đối tượng [51]. Đến cuối cuộc nghiên cứu, nhóm chiến lược điều trị dựa trên NO thở ra cho phép giảm liều corticosteroid hít đến 338 µg/ngày nhưng nhìn chung, qua 12 tháng nghiên cứu, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê [51]. Đối với các nghiên cứu mù đôi, nghiên cứu đầu tiên trên 546 bệnh nhân không kiểm soát hen tuổi từ 12 đến 20 được phân nhóm ngẫu nhiên thành chiến lược thông thường và nhóm vừa chiến lược thông thường vừa phối hợp đo NO thở ra [52].
Như trên, không có sự khác biệt về mức độ kiểm soát hen và tần số cơn kịch phát giữa 2 nhóm đối tượng, nhưng ở đây liều corticosteroid cũng không giảm ở bên nhóm vừa chiến lược thông thường vừa phối hợp đo NO thở ra [52]. Tuy nhiên, theo phân tích của Szefler và cộng sự dựa trên NO thở ra sẽ cho phép tăng liều corticosteroid hít (ICS) thậm chí ngay cả khi kiểm soát lâm sàng tối ưu, trong khi đó liều này không thể giảm nếu chỉ dựa vào NO thấp, chỉ trừ khi các thông số khác cũng đều được kiểm soát [52]. Trên đối tượng trẻ em hen, có 2 nghiên cứu can thiệp đã được thực hiện. Công trình đầu tiên có 89 trẻ hen trung bình và nặng, 6 – 18 tuổi, được phân nhóm ngẫu nhiên: 1 nhóm được áp dụng chiến lược điều trị chỉ dựa vào triệu chứng lâm sàng, và nhóm còn lại phối hợp thêm chỉ số FeNO, tái khám mỗi 3 tháng [53]. Liều ICS, mức độ kiểm soát hen và tần suất cơn hen kịch phát không khác nhau giữa 2 nhóm. Tuy nhiên, ở nhóm có FeNO, có sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về FEV1 và test kích thích phế quản, trong khi không có sự khác biệt nào được tìm thấy trong nhóm chỉ dựa vào triệu chứng lâm sàng [53]. Nghiên cứu can thiệp tiếp theo bởi cùng một nhóm tác giả này, 151 trẻ 6 – 18 tuổi bị hen dị ứng mức độ nhẹ đến trung bình cũng được phân nhóm ngẫu nhiên tương tự nghiên cứu trước, nhưng được theo dõi sát mỗi ngày qua liên lạc điện thoại [54]. Cả 2 chiến lược đều giúp cải thiện mức độ kiểm soát hen và giảm liều ICS, nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm [54]. Tuy nhiên, cũng giống nghiên cứu trước đó, cả 2 thử nghiệm này có số cỡ mẫu không đủ để thấy được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về số cơn kịch phát giữa 2 nhóm [54].
Một nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên có đối chứng gần đây cho thấy phụ nữ mang thai bệnh hen mà được điều chỉnh liều corticosteroid dựa trên nồng độ NO khí thở ra thì có ít số cơn hen kịch phát hơn so với nhóm chứng [55]. Tần suất nhập viện khoa hồi sức tích cực của các trẻ sơ sinh từ bà mẹ hen được theo dõi bằng NO thở ra thì thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng [55]. Trong nghiên cứu mù đôi này, 220 phụ nữ mang thai bệnh hen với độ tuổi trung bình là 28 tuổi được phân nhóm ngẫu nhiên để nhận được chiến lược thông thường hoặc chiến lược thông thường được phối hợp với đo NO thở ra [55]. Không giống với các nghiên cứu trước đó, số cơn hen kịch phát và số lần cần thiết sử dụng đồng vận ß2 giảm ở nhóm chiến lược dựa trên NO. Hơn nữa, số trẻ sơ sinh nhập viện cũng giảm có ý nghĩa [55]. Sau cùng, trong một nghiên cứu mù đôi khác, 342 bệnh nhân hen người lớn từ nhẹ đến trung bình được phân nhóm ngẫu nhiên vào một trong ba chiến lược sau: chiến lược dựa vào FEV1 và triệu chứng, chiến lược dựa trên NO thở ra và chiến lược chỉ dựa vào triệu chứng [56]. Không có sự khác biệt về thời gian thất bại điều trị.
Một phân tích gộp (meta-analysis) mới đây bao gồm vài phân tích gộp trước đó và hai bài tổng quan của Cochrane chỉ ra rằng việc sử dụng NO thở ra cho phép giảm corticosteroid hít có ý nghĩa thống kê ở người lớn nhưng không ở trẻ em [57]. Tuy nhiên, cũng theo phân tích này, việc sử dụng NO thở ra không cho phép giảm số bệnh nhân có ít nhất một lần xảy ra cơn hen kịch phát [57]. Đáng chú ý là bài phân tích tổng hợp này đã không tính đến nghiên cứu của tác giả Powell [55]. Ngược lại, một bài phân tích gộp mới hơn, có tính đến các nghiên cứu trên đối tượng người lớn của các tác giả Smith [50], Shaw [51] và Powell [55], thì thấy rằng tần suất cơn kịch phát hen giảm có ý nghĩa thống kê khi áp dụng chiến lược điều trị dựa trên NO thở ra [58]. Hầu hết, các bằng chứng đều ủng hộ cho việc sử dụng NO thở ra để chỉnh liều corticosteroid hít trên người lớn. Còn ở trẻ em, các bằng chứng chính thống vẫn chưa có đầy đủ, nhưng các quy trình hiệu quả nhất ở người lớn đã không được sử dụng. Hơn nữa, mặc dù vài nghiên cứu có đối chứng cho các kết quả trái chiều nhau về vai trò của NO thở ra trong bệnh hen ở người lớn và trẻ em, sự không nhất quán này do kỹ thuật (lưu lượng thở ra trong cách lấy mẫu, ngưỡng nồng độ NO lựa chọn để tăng hoặc giảm liều corticosteroids) và/hoặc do phương pháp (chọn lựa mục tiêu chính: kiểm soát hen với số cơn hen kịch phát). Sự không thuần nhất về quần thể hen (các bệnh nhân với các độ nặng bệnh hen khác nhau) cũng có thể là một nguyên nhân giải thích cho sự không nhất quán giữa các nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên khác nhau cho đến thời điểm hiện tại. Đo nồng độ NO trong khí thở ra ở phụ nữ mang thai cho phép kiểm soát hen tốt hơn trên đối tượng này [55].
LỢI ÍCH CỦA ĐO FENO ĐỂ ĐÁNH GIÁ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ CỦA BN HEN
Tuân thủ kém của BN với điều trị nền là một trong những nguyên nhân chính của kiểm soát hen kém [59-61]. Tuy nhiên, trong thực hành lâm sàng, không có phương pháp nào đủ tin cậy để đánh giá tuân thủ điều trị. Với bằng chứng nồng độ NO trong khí thở ra thay đổi theo mức độ viêm phế quản và theo mức độ kiểm soát hen khi điều trị nền cho phép gợi ý lợi ích của phép đo này trong đánh giá mức độ tuân thủ điều trị của BN. Hơn nữa, có thể đặt giả thuyết rằng một trong những nguyên nhân làm tăng FeNO trên một người bệnh đang điều trị corticoid hít có thể do tuân thủ không đầy đủ. Giả thuyết này đã được làm rõ hơn qua các nghiên cứu đã thực hiện trên trẻ em [62-64]. Một nghiên cứu thực hiện trên 31 trẻ hen (6 – 15 tuổi) đã cho thấy mối tương quan mạnh giữa sự thay đổi FeNO và mức độ tuân thủ sử dụng budesonide (đo dựa trên Turbuhaler định liều) [62].
Một nghiên cứu khác thực hiện trên 30 bệnh nhi hen (7 – 17 tuổi) cũng đã chứng minh mối tương quan có ý nghĩa thống kê cao giữa giá trị FeNO đo được và mức độ tuân thủ dựa vào lời khai của các bệnh nhi [63]. Cano-Garcinuno và cs [64] đã chọn ra 151 trẻ bị hen tuổi từ 6 đến 14 và nghiên cứu mối liên quan giữa phép đo FeNO và một chuỗi các dữ liệu về lâm sàng và chức năng hô hấp. Kết quả chính của nghiên cứu này là trên những bệnh nhi được điều trị bằng ICS, chỉ có một yếu tố duy nhất có liên quan với giá trị FeNO có ý nghĩa thống kê đó là mức độ tuân thủ điều trị dựa trên lời khai của trẻ và cha mẹ trẻ. Tuy nhiên, Katsara và cs [65] thực hiện phép đo FeNO trên 20 bệnh nhi hen từ 7 đến 14 tuổi đo 4 lần cách nhau 1 tháng và ghi nhận mức độ sử dụng ICS bằng 1 máy điện tử, cho thấy mối tương quan không có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, ở nghiên cứu này, không có bằng chứng nào cho thấy tất cả các BN này có FeNO cao từ trước dù không điều trị kháng viêm, và tác giả cũng công nhận kém tuân thủ điều trị có vẻ là giải thích hợp lý nhất cho việc tăng FeNO nhưng cũng không phải là yếu tố duy nhất.
Một công trình gần đây đã tái khẳng định giả thuyết ban đầu này [66]. Theo đó, tác giả phân loại các BN có kiểm soát hen kém và FeNO ban đầu cao (> 45 ppb) thành 2 nhóm. BN được gọi là “có tuân thủ” và “không tuân thủ điều trị” tùy thuộc vào tốc độ kê toa thuốc mới lặp lại (> 80% hoặc < 50%). Trong giai đoạn đầu, nhóm 9 BN “không tuân thủ” và 13 BN “tuân thủ” được nhận ICS (budesonide 1600 µg/ngày) và theo dõi liên tục trong 7 ngày. Sau giai đoạn này, FeNO tăng có ý nghĩa ở nhóm “không tuân thủ” so với nhóm còn lại (79% so với 47%). Và ngưỡng để phân định giữa “tuân thủ” và “không tuân thủ” được tính toán dựa theo biên độ giảm FeNO sau 5 ngày điều trị, đó là gọi là có tuân thủ khi log10ΔFeNO ≥ 0,24. Trong giai đoạn 2 của nghiên cứu, 40 BN hen khác cũng có FeNO cao (> 45 ppb) được nhận ICS và được theo dõi sát trong 5 ngày và sau đó được phân loại thành 2 nhóm “tuân thủ” và “không tuân thủ” dựa trên công thức đã nêu ở phần trước của nghiên cứu. Theo đó, có 13 người được xếp vào nhóm “không tuân thủ”. Khi so sánh với thang điểm mức độ tuân thủ (dựa vào các yếu tố: toa thuốc hiện tai, khai thác bệnh, xét nghiệm máu như cortisol huyết thanh…) thì với ngưỡng đã chọn thì có giá trị tiên đoán dương là 92% và giá trị tiên đoán âm là 78%. Từ đó, tác giả kết luận rằng tầm quan trọng của sự giảm FeNO khi đang điều trị ICS giúp phân định giữa người “có tuân thủ” và người “không tuân thủ” điều trị. Rõ ràng, nghiên cứu này chỉ có thể áp dụng cho bệnh nhân hen có chỉ số FeNO ban đầu cao và có giảm dưới hiệu quả điều trị; vì thế, những nghiên cứu tiếp theo cần phải thực hiện để khẳng định lại kết quả này. Tuy nhiên, với tất cả dữ liệu hiện nay gợi ý rằng FeNO có thể giúp phân định những bệnh nhân tuân thủ kém trong nhóm có FeNO ban đầu cao.
ĐÓNG GÓP CỦA VIỆC ĐO NO TRONG HEN NGHỀ NGHIỆP
Trong lĩnh vực nghiên cứu về sức khỏe hô hấp nghề nghiệp, đo FeNO đang được lồng ghép ngày càng nhiều vào một loạt các test được sử dụng và được dùng để đánh giá trên những người lao động thuộc nhiều lĩnh vực nghề nghiệp: những người lao động tiếp xúc với động vật phòng xét nghiệm, các loại nội độc tố, gia vị, isocyanate, latex hoặc trên những người nông dân, thợ làm bánh, nhân viên y tế, hướng dẫn viên bơi lội [67-69]. Các nghiên cứu đã quan sát được nồng độ NO thở ra cao ở những người lao động mẫn cảm [69] hoặc tăng cao sau tiếp xúc kháng nguyên đặc hiệu ở những người lao động mẫn cảm [67,70,71]. Sự tăng NO thở ra này được quan sát thấy sau 24 – 48 giờ sau tiếp xúc kháng nguyên trong môi trường lao động [67]. Tuy nhiên, vài nghiên cứu khác cho thấy rằng không có sự liên quan giữa NO thở ra và các kết quả test thử thách kháng nguyên đặc hiệu hoặc nồng độ IgE đặc hiệu với latex, diisocyanates và triglycidyl isocyanurate [72,73] hoặc giữa sự tăng NO thở ra và sự tăng tiếp xúc với crôm và cô-ban [74]. Trong một nghiên cứu bệnh – chứng trong lĩnh vực nghề lao công, NO thở ra ở bệnh nhân hen không cao hơn so với người không hen, nhưng lại cao hơn khi có sử dụng các sản phẩm lau chùi đa năng [75]. Trên những thợ học việc làm bánh hoặc cắt tóc trong quá trình học việc, NO thở ra tăng ứng với các sự kiện tăng đáp ứng phế quản không đặc hiệu [76]. NO thở ra không tăng ở nhân viên bệnh viện có tiếp xúc với chất tẩy rửa so với các nhân viên bệnh viện không tiếp xúc chất này, trong khi đó, các chất đánh dấu sinh học khác của viêm và stress oxy hóa lại tăng ở nhóm có tiếp xúc so với nhóm còn lại, điều đó có thể gợi ý do cơ chế kích thích hơn là cơ chế dị ứng [77]. Một nghiên cứu trên thợ học việc làm bánh và cắt tóc nhằm so sánh hiệu quả của việc đo NO thở ra so với phế dung ký trong việc theo dõi sức khỏe hô hấp đã cho thấy mỗi loại test cung cấp một thông tin của hệ hô hấp và cho phép nhận diện những đối tượng cần làm các xét nghiệm chuyên sâu hơn [78]. Một nghiên cứu trên người lao động tiếp xúc bụi hữu cơ nhiều nội độc tố cho thấy NO thở ra, cũng như các chất chỉ điểm viêm đường thở khác, giảm có ý nghĩa thống kê sau một năm ngưng tiếp xúc [79]. Đo NO thở ra và đo hydrogen peroxyde đã được sử dụng để theo dõi tiến triển của bệnh hen gây ra do latex nghề nghiệp ở một y tá vẫn làm tiếp công việc này sau khi hồi phục sức khỏe, cho thấy tái xuất hiện triệu chứng. Mặc dù các test tiêu chuẩn ở phòng thí nghiệm hoặc ở nơi làm việc chỉ thay đổi ít giữa thời điểm làm việc (buổi tối) và thời điểm nghỉ, các số đo này vẫn tăng rõ rệt khi hoạt động nghề nghiệp [80].
Tóm lại, trong lĩnh vực nghiên cứu về sức khỏe hô hấp nghề nghiệp, đo NO trong khí thở ra được sử dụng bổ sung thêm vào các test chức năng và sinh học khác. Trong bối cảnh này, đo NO thở ra có thể giúp theo dõi hậu quả của một vài yếu tố tiếp xúc nghề nghiệp trên sức khỏe hô hấp của người lao động, giúp hiểu các cơ chế sinh lý bệnh và theo dõi các hiệu quả của việc giảm hoặc ngừng tiếp xúc nghề nghiệp.
Về mặt thực hành lâm sàng, ATS đã nói rõ trong phác đồ 2011 rằng đo NO thở ra trước và sau các test thử thách kháng nguyên có thể có lợi trong hen nghề nghiệp [10]. Tương tự, đo NO thở ra trong giai đoạn làm việc và trong giai đoạn nghỉ, cũng như xét nghiệm đàm, giúp cải thiện độ chính xác của chẩn đoán hen nghề nghiệp [81]. Viện hàn lâm châu Âu về dị ứng học và miễn dịch lâm sàng chỉ rõ rằng đo NO khí thở ra, kém đặc hiệu hơn so với đếm tế bào trong đàm, nhưng cũng cung cấp thông tin hữu ích khi xét nghiệm đàm không khả thi, thì thường gặp trong thực tế lâm sàng [82]. Tóm lại, đo NO khí thở ra không thể thay thế các test tham chiếu trong hen nghề nghiệp nhưng nó có thể hỗ trợ chẩn đoán, cũng tương tự các kết quả lấy từ các kỹ thuật không hoặc ít xâm lấn khác như xét nghiệm đàm hoặc ngưng tụ hơi thở ra (exhaled breath condensates) [83].
VỀ SỐ LIỆU KINH TẾ Y TẾ
Việc đo FeNO nhằm phát hiện tình trạng viêm trong bệnh hen đã được bảo hiểm y tế chi trả tại một vài quốc gia châu Âu như Thụy Điển, Hà Lan, Đan Mạch, Na Uy, Ý, Bồ Đào Nha và Cộng hòa Séc. Các nghiên cứu về ảnh hưởng trên kinh tế y tế của phép đo này phải so sánh sự đóng góp của FeNO trong chẩn đoán hen bằng cách so sánh giá trị chẩn đoán của phép đo này so với phế dung ký và các test kích thích phế quản (methacholine, gắng sức,…). Ảnh hưởng trên kinh tế y tế của phép đo này trong theo dõi BN hen cũng phải được đánh giá bằng cách xác định liệu việc đo FeNO có giúp giảm các chi phí liên quan đến điều trị đợt kịch phát và chi phí nằm viện hay không. Các dữ liệu từ 2 nghiên cứu trước đây đã thực hiện tại Đức [84] và Anh [85] đã cho rằng việc đo FeNO cho phép giảm các chi phí liên quan đến chẩn đoán và theo dõi bệnh hen (Bảng 3). Các dữ liệu đáng khích lệ này cũng cần phải được xác định thêm bởi các nghiên cứu thực tiễn khác tại châu Âu cũng như trên thế giới để đánh giá lợi ích kinh tế của FeNO trong quản lý bệnh hen.
KẾT LUẬN
Cho đến nay, các nghiên cứu ngẫu nhiên vẫn chưa thể cung cấp một câu trả lời rõ ràng về vai trò của phương cách điều chỉnh corticosteroid hít trong hen [57]. Cần ghi nhận rằng cho đến nay không có test chức năng phổi nào chứng minh được lợi ích của chúng trong chỉ định đặc biệt này. Các kết quả trái ngược nhau có thể do liên quan đến sự không đồng nhất trong tiêu chuẩn chọn vào và các mục tiêu chính của các nghiên cứu. Tuy nhiên, cho đến nay vẫn có thể xác định được những tình huống lâm sàng mà ở đó việc đo NO thở ra có thể giúp chẩn đoán và quản lý điều trị hen ở người lớn [87] và trẻ em (Bảng 4). Như vậy, việc áp dụng đo NO khí thở ra rõ ràng cải thiện việc quản lý một vài dân số đích rõ ràng chẳng hạn như phụ nữ mang thai bị hen [55]. Trong chỉ định ban đầu của phép đo, được gọi là đánh giá viêm đường thở không xâm lấn, lợi ích của việc đo NO trong khí thở ra đã được nhiều cộng đồng y khoa tại Pháp và trên thế giới biết đến. Cuối cùng, việc sử dụng các thiết bị cồng kềnh đã góp phần hạn chế test này tại một số phòng thí nghiệm đánh giá chức năng hô hấp. Có vẻ sự bất tiện này sẽ mất đi khi các thiết bị xách tay phổ biến [86, 88-93], từ đó giúp cho các nghiên cứu quy mô lớn và thực tế trở nên thuận lợi hơn. Việc đo NO khí thở ra làm nền tảng cho các test đánh giá viêm đường dẫn khí không xâm lấn, một máy đo tình trạng viêm, theo cách tiếp cận định lượng chất chuyển hóa NO trong khí thở ra, một chất khí chuyển hóa có ở khắp nơi. Như vậy, trong kỷ nguyên đo khí thở ra nhằm phát hiện và theo dõi các bệnh lý hô hấp, các nhà hô hấp ngày nay đã có các công cụ khả dụng nhằm định lượng không chỉ các thể tích và tốc độ lưu lượng thở ra, mà còn là các thành phần hóa học trong đó.
* FeNO cao khi > 50 ppb ở người lớn (> 35 ppb ở trẻ em), trung bình khi từ 25 đến 50 ppb ở người lớn (20 – 35 ppb ở trẻ em), và thấp khi < 25 ppb ở người lớn (< 20 ppb ở trẻ em).
Theo hoihohaptphcm.org
PK Đức Tín
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389